Descripción clínica

La DF/MAS es secundaria a la activación mosaica de mutaciones en el gen GNAS. Este gen codifica la proteína Gsα, la cual es una subunidad de los receptores acoplados a proteínas G que está involucrada en la vía de señalización del AMP cíclico (cAMP). La mutación puede estar presente en tejidos que deriven tanto del ectodermo, del mesodermo como del endodermo, y frecuentemente afecta a la piel, el esqueleto, y algunos órganos endocrinos. No obstante, dado que la señalización por Gsα está presente en prácticamente todos los tejidos del cuerpo, otras localizaciones pueden verse afectadas también.

La presentación clínica es extremadamente variable: desde hallazgos incidentales sin clínica asociada, a letalidad neonatal. La variabilidad clínica entre individuos es muy elevada, tanto en el número de tejidos afectos como en el grado en el que dichos tejidos están afectados. La manifestación de la enfermedad depende del momento embrionario en el que la mutación tiene lugar, los tejidos afectos, y del papel de Gsα en estos tejidos. Generalmente, las mutaciones que se producen en un momento temprano del desarrollo resultan en una mayor extensión de la enfermedad.


PIEL. Manchas café con lecheEstas manchas son frecuentes y suelen ser la primera manifestación de la enfermedad (al nacimiento o al poco de nacer). NO existe una correlación entre el tamaño de las manchas y la extensión de la enfermedad ósea/endocrina. Tampoco existe una relación entre la distribución de las manchas y la localización de la DF.

 

DISPLASIA FIBROSA. La DF muestra una distribución mosaica en el esqueleto y puede afectar a cualquier parte y cualquier combinación del esqueleto craneofacial, axial y/o apendicular. Los huesos que se afectan más frecuentemente son la base del cráneo y los fémures proximales (Kelly et al 2008).

La DF tiene un amplio espectro de manifestación: desde lesiones aisladas asintomáticas halladas de manera incidental a una enfermedad poliostótica severa que afecte a prácticamente todos los huesos del esqueleto resultando en una incapacitación severa con pérdida de visión, audición y movilidad.

Las lesiones de DF suelen manifestarse durante los primeros años de vida y tienden a aumentar de tamaño durante la infancia. La vasta mayoría de las lesiones se pueden detectar antes de los 10 años de edad, siendo muy raro que aparezcan nuevas lesiones después de los 15 años (Hart et al 2007). En la edad adulta, las lesiones de DF suelen ser menos activas (Kuznetsov et al 2008).

La afectación clínica y la evolución de la DF dependen de la localización y extensión de la enfermedad:

Esqueleto apendicular:

  • En niños, la presentación típica de DF en el esqueleto apendicular con DF incluye el dolor, la cojera, y/o las fracturas patológicas.
  • El desarrollo de fracturas recurrentes y deformidades progresivas puede resultar en dificultades en la marcha y pérdida de movilidad.

Región cráneofacial:

  • La DF en esta región puede manifestarse como un “bulto” o como asimetría facial.
  • La expansión de las lesiones cráneofaciales puede derivar en una deformidad facial progresiva (ver Figura 2B), y en raras ocasiones (normalmente asociada a secreción excesiva de hormona de crecimiento) a la pérdida de visión y/o audición secundarias a la compresión de los nervios ópticos y canales auditivos externos, respectivamente (Cutler et al 2006, Boyce et al 2018).

Columna vertebral:

  • La afectación de las vértebras es frecuente y puede derivar en escoliosis que en raras ocasiones puede ser grave, progresiva e incluso letal (Leet et al 2004b).
  • La falta de tratamiento de la escoliosis progresiva es una de las pocas causas de morbimortalidad temprana en la DF

El dolor óseo es una complicación muy común de la DF. Aunque el dolor pueda manifestarse a cualquier edad, lo más típico es que no esté presente durante la infancia, aparezca durante la adolescencia, y progrese durante la vida adulta (Kelly et al 2008).

Los quistes óseos aneurismáticos son lesiones rápidamente expansivas llenas de fluido que se originan en lesiones de DF preexistente. El método diagnóstico de detección para estos quistes es la resonancia magnética (RMN). Los síntomas principales incluyen la aparición aguda de dolor intenso y de una deformidad rápidamente expansiva. Si el quiste se localiza en la región cráneofacial y comprime el nervio óptico, podría manifestarse también como pérdida de visión. Así pues, los quistes óseos anuerismáticos tienen asociada una alta morbilidad (ver Manejo terapéutico).

La transformación maligna de la DF es una complicación rara. En varias ocasiones se ha reportado una asociación entre la transformación maligna de la DF con el antecedente de radioterapia (Ruggieri et al 1994). El exceso de hormona de crecimiento también podría constituir un factor de riesgo (Salenave et al 2014).

Apariencia radiográfica clásica de la displasia fibrosa

  • Las radiografías en el esqueleto apendicular suelen mostrar lesiones expansivas con una apariencia en “vidrio esmerilado”, adelgazamiento de la corteza, e irregularidades endosteales (Ver Figura 2A).
  • En la región cráneo-facial, la DF suele aparecer en las radiografías convencionales como lesiones expansivas escleróticas, y en la tomografía computerizada suelen mostrar una apariencia de “vidrio esmerilado” (Ver Figura 2C).
  • Con el envejecimiento, las lesiones de DF en el esqueleto apendicular tienden a adoptar en las radiografías una apariencia esclerótica, mientras que en la región cráneo-facial adoptan una apariencia “quística” (Figura 2D).

 

ENDOCRINOPATÍAS

  • Pubertad precoz

Es muy frecuente en niñas con DF/MAS (~85%). Es habitual que la pubertad precoz sea el síntoma inicial de la enfermedad. Los quistes ováricos recurrentes (Ver Figura 4A) conlleva la producción intermitente de estrógenos lo cual resulta en el desarrollo de senos, aceleración del crecimiento lineal y sangrado vaginal. Durante los intervalos entre la involución de quistes antiguos y la formación de quistes nuevos, el tejido mamario suele involucionar y los niveles de estrógeno sérico retornan a niveles prepuberales. El desarrollo de quistes ováricos suele continuar en la edad adulta, por lo que es frecuente que las pacientes afectas presenten ciclos menstruales irregulares (Lala et al 2007). La torsión ovárica se ha descrito en raras ocasiones en niñas y mujeres con quistes persistentes de gran tamaño (Clark et al 2000).

La pubertad precoz es menos frecuente en niños con DF/MAS (~10-15%), y es secundaria a la producción autónoma de testosterona (Boyce et al 2012a) resultando en un desarrollo puberal progresivo, incluyendo una aceleración en el crecimiento lineal, crecimiento de vello púbico y axilar, la aparición de acné, y el desarrollo de una comportamiento inapropiadamente agresivo y sexual.

Tanto en niños como en niñas con pubertad precoz, la producción autónoma prolongada de esteroides sexuales generalmente culmina en la activación del eje hipotálamo-hipofisario y en el desarrollo de pubertad precoz central.

  • Fertilidad

El efecto de la producción de esteroides sexuales sobre la función gonadal y la fertilidad no han sido adecuadamente caracterizados. Las mujeres con DF/MAS pueden tener quistes recurrentes resultando en periodos irregulares durante la edad adulta (Lala et al 2007). Mientras que muchas mujeres de la cohorte del NIH han conseguido embarazos con éxito, es posible que la interrupción de los ciclos ovulatorios pueda disminuir la fertilidad y aumentar en el tiempo hasta la concepción (observación personal de los autores)

  • Alteraciones testiculares

Las alteraciones testiculares están presentes en la mayoría de varones con MAS (~85%), y típicamente se manifiestan como macroorquidismo unilateral o bilateral (Boyce et al 2012a). La exploración ecográfica suele mostrar discretas lesiones hiper e hipoecoicas así como microlitiasis, las cuales corresponden a áreas de hiperplasia de células de Leydig y/o Sertoli (Ver Figura 4B).

Se desconoce el potencial de malignización de estas lesiones testiculares, pero los estudios clínicos disponibles indican que es muy bajo (Boyce et al 2012a).

  • Enfermedad tiroidea

La afectación de la glándula tiroides es muy frecuente en los pacientes con DF/MAS. Se detectan alteraciones ecográficas tiroideas en aproximadamente la mitad de los individuos con DF/MAS. Estas alteraciones incluyen la presencia de lesiones mixtas solido-quísticas y lesiones sólidas entremezcladas con áreas de tejido de apariencia normal. (Figura 4C y 4D) (Celi et al 2008, Tessaris et al 2012a).

El hipertiroidismo suele afectar al 10-30% de los individuos con DF/MAS y es el resultado de tanto el incremento de producción hormonal como del incremento de la conversión de tiroxina (T4) a triyodotironina (T3) (Celi et al 2008). El hipertiroidismo suele ser leve o moderado, pero en ocasiones puede ser más grave pudiendo incluso llegar a provocar una tormenta tiroidea durante la inducción anestésica prequirúrgica (Lawless et al 1992).

El hipertiroidismo no tratado puede resultar en el adelanto de la edad ósea, en la elevación del remodelado óseo y en fracturas.

La transformación maligna de los tejidos tiroideos afectos puede ocurrir de manera excepcional (Collins et al 2003).

  • Pérdida urinaria de fosfato mediada por FGF23

La producción aumentada de la hormona factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) en áreas de DF puede resultar en una tubulopatía renal con pérdidas urinarias de fosfato (Collins et al 2001). No obstante, no es frecuente que se detecte hipofosfatemia franca en pacientes con DF dado que la mayor parte del FGF23 producido, es degradado en el tejido displásico (Bhattacharyya et al 2012). El grado de sobreproducción de FGF23 en pacientes con DF suele correlacionarse con el grado de extensión de la enfermedad esquelética, por lo que los casos de hipofosfatemia franca sólo afecta a individuos con una afectación esquelética extensa (Rimunucci et al 2003).

En pacientes con DF/MAS las pérdidas urinarias de fosfato pueden aparecer de manera intermitente durante el transcurso de la vida del paciente, siendo más pronunciadas en periodos de crecimiento esquelético rápido. También es habitual que las alteraciones del fosfato desparezcan a medida que el individuo envejece (Kuznetsov et al 2008).

Los individuos que presenten hipofosfatemia franca tiene un riesgo incrementado de padecer raquitismo, osteomalacia, fracturas y dolor óseo (Lee et al 2004a).

  • Exceso de producción de hormona de crecimiento

Aproximadamente un 15-20% de los individuos con DF/MAS son portadores de la mutación GNAS patogénica en la hipófisis anterior lo cual puede resultar en la producción autónoma de hormona de crecimiento (GH). Se estima que el 80% de los individuos que presente exceso de GH también presentarán hipeprolactinemia de manera concomitante (Salenave et al 2014).

El exceso de GH en individuos con DF/MAS suele manifestarse inicialmente con aceleración del crecimiento lineal y pueden llegar a desarrollar características de acromegalia. Clínicamente, el exceso de GH debe diferenciarse de la pubertad precoz y del hipertiroidismo, los cuales también se asocian a una aceleración en el crecimiento lineal.

El exceso de GH no tratado se asocia con la expansión de las lesiones de DF en la región cráneo-facial resultando en macrocefalia y un riesgo aumento en la pérdida de agudeza visual (Boyce et al 2013) (ver Figura 2B).

  • Hipercortisolismo

En raras ocasiones, los bebés con DF/MAS pueden debutar con un síndrome de Cushing secundario a un exceso de producción de cortisol por la glándula adrenal fetal (Brown et al 2010, Carney et al 2011). Los síntomas suelen desarrollarse durante el periodo neonatal y pueden llegar a ser muy graves resultando incluso en la muerte. La regresión espontánea de este síndrome de Cushing se ha reportado en aproximadamente la mitad de los supervivientes, presuntamente secundaria a la involución de la glándula fetal adrenal.

  • Afectación hepática
  • La hepatitis y la colestasis neonatales pueden llegar a ser pronunciadas en bebés, aunque su intensidad suele mermar con la edad, evolucionando a formas leves persistentes (Silva et al 2000, Ikawa et al 2016).
  • Se han identificado y reportado adenomas hepáticos portadores de la mutación GNAS patogénica (Gaujoux et al 2014).
  • No se han descrito casos de insuficiencia hepática en adultos con DF/MAS.
  • Afectación grastrointestinal
  • El reflujo gastroesofágico se manifiesta en la infancia y puede ser severo.
  • Los pólipos en el tracto gastrointestinal superior han surgido recientemente como un hallazgo común en individuos con DF/MAS (Wood et al 2017).
  • Afectación pancreática

Aproximadamente un 15% de los individuos con DF/MAS presentan alteraciones pancreáticas incluyendo:

  • Pancreatitis
  • Neoplasias mucinosas papilares intraductales (IPMN), las cuales pueden presentar diversos grados de displasia (Gaujoux et al 2014, Wood et al 2017).
  • Se ha reportado un caso de un paciente con un carcinoma pancreático derivado de un subtipo de IPMN intestinal (Parvanescu et al 2014).

MIXOMAS

Se han identificado mixomas intramusculares benignos y asintomáticos de manera incidental. 

ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS

Se han descrito casos de individuos con DF/MAS con insuficiencia medular con pancitopenia y hematopoyesis extramedular que han requerido una esplenectomía (Mahdi et al 2017, Robinson et al 2018).

CÁNCER DE MAMA

Es posible que el riesgo de cáncer de mama en mujeres con DF/MAS esté incrementado y que ocurra en edades más tempranas que en la población general. No obstante, la mutación patogénica en GNAS sólo se ha identificado en aproximadamente la mitad de los tumores de mama que han sido estudiados en mujeres con DF/MAS (Majoor et al 2018a).

CALIDAD DE VIDA

Varios estudios han demostrado que los individuos con DF/MAS tienen alteraciones en el funcionamiento físico que suele tener una buena correlación con la extensión y gravedad de la enfermedad. No obstante, los individuos afectos suelen preservar el funcionamiento social y emocional. Estos hallazgos tienen relevancia a nivel pronóstico y proporciona alivio a los padres (Kelly et al 2005, Majoor et al 2018b).

 

Correlación Genotipo - Fenotipo

No se conocen correlaciones entre un determinado genotipo y el fenotipo.

A día de hoy, sólo se han identificado mutaciones en los codones p.Arg201 y p.Gln227 de GNAS. La gravedad de la enfermedad se correlaciona con el grado de mosaicismo y los tejidos afectos.


Nomenclatura

La asociación de mixomas intramusculares con DF/MAS se denomina síndrome de Mazabraud (Cox et al 2017).


Prevalencia

El MAS es una entidad muy rara. Actualmente, no existen datos de prevalencia fiables pero se estima que estará entre los 1:100.000 a 1:1.000.000 nacidos.

Por otro lado, la DF (especialmente la DF monostótica), no es rara. De hecho se estima que constituye hasta un 7% de todos los tumores óseos benignos.

La DF/MAS afecta a ambos sexos y no se ha visto que afecte con mayor frecuencia a ninguna población en particular.

 


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