El consejo genético es el proceso en el que se proporciona información a individuos afectos y familiares sobre la naturaleza, los patrones de herencia genética, e implicaciones de una determinada alteración genética para ayudarles a tomar decisiones personales y médicas informadas. La siguiente sección no pretende abordar todas las cuestiones personales, culturales, o éticas que un individuo pueda presentar en relación a su condición ni tampoco  puede sustituir la visita con un genetista profesional.

Patrón de Herencia Genética

La Displasia fibrosa/Síndrome de McCune-Albright no se heredan:

• No hay ningún caso descrito de transmisión vertical.
• La información molecular disponible indica que todos los individuos afectos son mosaicos para la mutación GNAS la cual se origina durante el desarrollo embrionario temprano.

Riesgo a otros familiares

Padres del probando: No se ha descrito ningún caso en el que los padres de un individuo con DF/MAS presenten manifestaciones típicas de la enfermedad. Tampoco son hallazgos esperables dada la naturaleza somática de la enfermedad.

Hermanos y otros familiares del probando: dada que la DF/MAS se origina por una mutación somática, el riesgo que tiene un hermano y otros familiares de desarrollar la enfermedad es el mismo que el de la población general, es decir, no se requiere realizar una evaluación a los familiares del probando.

Riesgo de recurrencia: El riesgo de recurrencia de esta enfermedad en embarazos posteriores no está incrementado respecto al de la población general.
No se requiere realizar una evaluación especial a los familiares del probando.

Hijos del probando: no existen casos descritos de transmisión vertical de la DF/MAS. Se especula que la transmisión vertical resultaría en la letalidad del embrión.

Test prenatal. Dado que la DF/MAS es secundaria a una mutación somática postzigótica y que no se hereda, no está indicado realizar diagnóstico prenatal para esta enfermedad.

Banco de DNA: se refiere al almacenaje de muestras de DNA típicamente extraídas de leucocitos de sangre periférica. Dado que es muy probable que la metodología empleada para el diagnóstico genético, y nuestros conocimientos sobre genética en general, mejoren en un futuro, podría ser de utilidad el almacenamiento de muestras de DNA de individuos afectos.

GENÉTICA MOLECULAR

Estructura del gen: GNAS es un locus complejo sometido a impronta genética (genetic imprinting) con 4 exones y promotores del cual derivan múltiples productos génico (Weinstein et al 2004). El locus cromosómico es 20q13.32. El producto génico principal de GNAS, derivado del exón 1, es la subunidad alfa de la proteína fijadora de nucleótido de guanina  (Gsα) la cual está expresada en los tejidos de forma ubicua. Las entradas OMIM para el locus GNAS son 139320 y para MAS 174800.

Variantes patogénicas: Se ha identificado la mutación somática con cambio de sentido (missense mutation) p.Arg201 en más del 95% de los casos publicados de DF/MAS. Las variantes patogénicas más frecuentes son p.Arg201His y p.Arg201Cys (Lumbroso et al 2004). Más raramente, la arginina es sustituida por serina, glicina o leucina. También se ha reportado, aunque de manera excepcional, la variante patogénica p.Gln227 (Idowu et al 2007).
Hay métodos experimentales que se están desarrollando para aumentar la sensibilidad de identificación de las variantes patogénicas e incluso la cuantificación del porcentaje de células mutadas en una muestra (Bianco et al 2000, Narumi et al 2013, de Sanctis et al 2017) (ver Tabla 7). Estos métodos podrían incluso facilitar el diagnóstico en muestras de leucocitos de sangre periférica.

Tabla 7. Técnicas disponibles para la Detección de Variantes Patogénicas en pacientes con Displasia Fibrosa/Síndrome de McCune-Albright

1. La capacidad de detección de la variante depende del nivel de mosaicismo en el tejido y de la sensibilidad de la técnica empleada. La tasa de detección más elevada de la variante p.Arg201 usando PCR convencional se da órganos endocrinos, mientras que la más baja se da en muestras de piel.  Lumbroso et al 2004, Kalfa et al 2006
2. Bianco et al 2000
3. Narumi et al 2013
4. De Sanctis et al 2017 

Estudios recientes han implicado a variantes alternativas de transcripción de GNAS en la patogénesis de DF/MAS. Se ha identificado una variante, p.Arg543His, en el producto de transcripción XLαs de Gsα  (correspondería a la  posición p.Arg201His en Gsα), en individuos con variantes patogénicas de origen paterno. También se ha identificado una mutación en la proteína secretora neuroendocrina (NESP55), que es otro producto de transcripción de GNAS, en tejidos afectos de individuos con variantes patogénicas de origen materno. Se han realizado estudios funcionales in vitro en XLα natural que han demostrado que esta variante de GNAS tiene la capacidad de inducir la actividad de la adenil ciclasa de manera efectiva, sugiriendo que esta variante podría contribuir a la patogénesis de la DF (Mariot el al 2011).

Tabla 8. Variantes de GNAS Somáticas Comentadas en esta Revisión

Producto genético normal: GNAS codifica la proteína Gsα la cual está asociada a la vía del AMP cíclico (cAMP). Gsα es un componente clave de muchas vías de señalización hormonal. Su rol principal es el de acoplar la proteína G con la adenil ciclasa resultando en la producción intracelular de cAMP. En su estado inactivo, la proteína Gsα forma un heterotrímero con las subunidades Gsß y Gsy, el cual va unido a una molecula de GDP. Tras la unión del ligando al receptor acoplado a la proteína G, se produce una sustitución de GDP a GTP lo cual resulta en la disociación de Gsα de las otras subunidades y en la interacción con la adenil ciclasa para inducir la producción de cAMP. Un mecanismo de actividad GTPasa hidroliza el GTP a GDP resultando en el cese de la generación de cAMP y en el reensamblaje del heterotrímero α-ß-y.
Producto genético anómalo: Las variantes patogénicas asociadas a la DF/MAS del gen GNAS p.Arg201 y p.Gln227 alteran la actividad GTPasa de Gsα causando la hiperactividad de la proteína y la producción excesiva de cAMP (Landis et al 1989).
Las manifestaciones clínicas del DF/MAS varían desde hallazgos incidentales asintomáticos a la letalidad neonatal. El fenotipo de la DF/MAS es un reflejo del rol de Gsα en ese tejido y de los tejidos portadores de la mutación. La distribución de los tejidos afectos es un reflejo del momento del desarrollo embrionario en el que ocurrió la mutación y en la capacidad de diferenciarse en diferentes tejidos de la célula mutada. Es probable que las células madre de algunos tejidos no toleren la mutación de Gsα y se eliminen durante el desarrollo embrionario. Por ejemplo, se especula que, aunque la señalización por Gsα sea muy importante en el cartílago de crecimiento, este tejido seguramente elimine las células mutadas ya que casi nunca está afectado en DF/MAS.
Las mutaciones de GNAS asociadas a la DF/MAS son el resultado de mutaciones somáticas postzigóticas por lo que es una enfermedad que existe exclusivamente el estado mosaico. Se especula que, si esta mutación existiera a nivel germinal, es decir, si todas las células estuvieran afectadas, resultaría en la letalidad embrionaria.

CÁNCER Y TUMORES BENIGNOS

Las variantes de GNAS asociadas a DF/MAS p.Arg201 y p.Gln221 (conocidas como el oncogén gsp) se han descrito en tumores benignos (Landis et al 1989) y malignos (Wood et al 2007). No obstante, la presencia aislada de estas variantes de GNAS es insuficiente para la transformación maligna de tejidos afectos, aunque probablemente predisponga para la aparición de nuevas mutaciones a nivel genético y/o epigenético.

Con la venta de este cuento infantil recaudamos fondos para financiar la investigación y encontrar una cura para la DF/MAS.