Mientras que la DF/MAS  son secundarias a mutaciones activadoras en GNAS, la pérdida de función en GNAS  pueden dar lugar a una serie de fenotipos característicos. Asimismo, dado que GNAS es un gen improntado (del inglés “genetic imprinting”), el fenotipo varía según el origen materno o paterno del alelo mutado y del grado de impronta genética que tiene lugar en un tejido determinado. En la Tabla 1 se muestran una lista de fenotipos secundarios a variantes inactivadoras patogénicas en GNAS (ver trastornos de la activación GNAS).

Se han identificado mutaciones típicas de la DF/MAS del gen GNAS en varios tumores esporádicos (incluyendo tumores de hipófisis, páncreas, mama, y colon) no asociados a ningún otro rasgo de DF/MAS. La predisposición a desarrollar este tipo de tumores no es hereditaria. Para más información ver la sección “Genética Molecular”.

Tabla 1. Trastornos genéticos secundarios a variantes germinales que causen la inactivación de GNAS

(1) El pseudohipoparatiroidismo Ib puede ser también causado por la deleción heterocigota del gen STX16.

Diagnóstico diferencial

NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 (NF1)

La NF1 y la DF/MAS comparten varias características clínicas incluyendo la presencia de manchas café con leche y alteraciones esqueléticas. A diferencia de las manchas café con leche típicas del MAS que suelen tener bordes irregulares, las manchas en la NF1 suelen tener  bordes lisos. Respecto a alteraciones esqueléticas, en la NF1 es habitual el desarrollo de la cifoescoliosis, displasia esfenoidal, adelgazamiento cortical y arqueamiento de los huesos largos, especialmente de la tibia, que puede evolucionar a pseudoartrosis. Otros rasgos distintivos de la NF1 son los tumores del sistema nervioso central como los neurofibromas y los gliomas ópticos, los hamartomas pigmentados del iris, y las pecas axilares. La NF1 es causada por mutaciones heterocigotas en el gen NF1 y es de herencia autosómica dominante.

SÍNDROME HIPOFOSFATÉMICO CUTÁNEO ESQUELÉTICO (CSHS)

Este síndrome se caracteriza por la presencia de nevus epidérmicos y/o melanocíticos, una displasia esquelética mosaica, e hipofosfatemia mediada por FGF23. Otros órganos también pueden verse afectados como los ojos, el cerebro, y el sistema vascular entre otros (Ovejero et al 2016). Similarmente a la DF/MAS, es una enfermedad genética mosaica, pero en este caso las mutaciones patogénicas ocurren en los genes HRAS y NRAS.

LESIONES ESQUELÉTICAS FIBRO-ÓSEAS

Hay lesiones que pueden tener una apariencia radiológica y/o histológica similar a la DF. Estas lesiones suelen ser únicas, no están asociadas con otras alteraciones extra-esqueléticas, y no son portadoras de la mutación GNAS patogénica.

• Tumor de células gigantes: Son lesiones adquiridas con rasgos histopatológicos parecidos a la DF, incluyendo la proliferación de las células estromales de la médula ósea y la presencia de células gigantes multinucleadas. Los tumores de células gigantes son habitualmente benignos pero pueden producir destrucción ósea a nivel local y muy raramente, metastatizar.
• Fibromas osificantes: Son lesiones benignas que habitualmente afectan a la mandíbula y maxilar como una masa expansiva,  firme e indolora. Los fibromas osificantes suelen ser más agresivos que la DF cráneo-facial y se tratan mediante la extirpación quirúrgica.

DISPLASIA OSTEOFIBROSA

Estas lesiones aparecen habitualmente en niños menores de 10 años y afectan con mayor frecuencia a la tibia anterior. Los niños afectos suelen manifestar una tumefacción localizada indolora, y en raras ocasiones, con fracturas o deformidad. Las radiografías muestran lesiones radiolúcidas bien definidas con un borde esclerótico característico alrededor de la superficie intracortical.

QUERUBISMO

Se caracteriza por el crecimiento progresivo de lesiones fibro-óseas principalmente en la mandíbula y el maxilar. Suele manifestarse en la infancia con un agrandamiento bilateral y simétrico de la parte inferior de la cara proporcionando un aspecto típico de “querubín”  en la que los ojos parecen estar mirando hacia arriba. La deformidad facial progresa durante la infancia y la pubertad, tras la cual ocasionalmente involuciona espontáneamente. En la mayoría de los casos, el querubismo es consecuencia de mutaciones heterocigotas en el gen SH3BP2 y sigue un patrón de herencia autosómico dominante.

Con la venta de este cuento infantil recaudamos fondos para financiar la investigación y encontrar una cura para la DF/MAS.